La Vicaría Zona Sur fue creada por el Cardenal Raúl Silva Henríquez en el año 1964. Respondiendo a la necesidad de hacer una opción pastoral que diera prioridad a los sectores más pobres y más densamente poblados de Santiago.
En sus inicios, la Vicaría tuvo 6 decanatos (San Eugenio, Gran Avenida, Cardenal Caro, Santa Rosa, San Bernardo y Puente Alto) que integran 36 parroquias. El primer Delegado Episcopal fue el Padre Pedro Castex, pionero de la evangelización de la población José María Caro (1964-1968).
Distintos Vicarios siguieron desarrollado la misión de la Vicaría, entre ellos: el padre P. Ignacio Ortúzar (1968-1969), P. Pablo Laurín (1969-1973), su servicio se desarrolla en un contexto nacional complejo: fines del Gobierno de Frei Montalva, Unidad Popular y Golpe de Estado.
A fines del año 1973 asume P. Gustavo Ferrari, salesiano con gran fortaleza que se requiere para encarar el Régimen Militar. Entre tanto la Zona Sur se ha ido organizando y creando redes y no oculta su compromiso con los derechos humanos que están siendo violentados. Es catalogada por el Gobierno como conflictiva; se allanan iglesias, se detienen sacerdotes, religiosa y laicos comprometidos.
La sede Zonal, que por mucho tiempo había sido “itinerante”, se establece en “Séptima Avenida” en la comuna de San Miguel, al final del periodo del P. Ferrari en 1980. Ese mismo año es nombrado Vicario Zonal el Obispo Manuel Camilo Vial (1980-1984).
Entre 1984 y 1990 asume como Vicario P. Felipe Barriga, bajo su servicio suceden dos hechos que marcan profundamente la historia de la Iglesia Zonal: La muerte del P. André Jarlán (1984) y la visita del Papa Juan Pablo II (1987).
Su primer año de servicio está marcado por la muerte de este sacerdote francés, que servía en la Población La Victoria, y que es baleado mientras leía la Biblia en su pieza una tarde de protesta. Hecho que tensa, aún más, la relación con el Gobierno. La preparación de la visita del Papa hace crecer la Iglesia de la Zona en comunión y participación. El mensaje de Juan Pablo II en la población La Bandera hace surgir nuevas comunidades y fortalecen las que ya existían.
Entre 1990 y 1999 es nombrado Vicario Episcopal el P. Rafael Hernández, quién debe enfrentarse con el creciente problema de la drogadicción en las poblaciones. Para hacer frente a esta realidad se forma un equipo de Pastoral de Adicciones.
El Padre Cristián Precht Bañados, asume en enero del año 2000 y debe hacer frente a los problemas de cesantía, trabajos informales, viviendas, alcoholismo, consumo y tráfico de drogas. Luego de 9 años de servicio pastoral deja la Zona Sur y lo sucede el Vicario de la Zona del Maipo, sacerdote de origen norteamericano y misionero Columbanos, P.Miguel Hoban Flannery, quien asume en marzo de 2009 como Delegado Episcopal de la Zona Sur de Santiago.